Yanan Tian, aluna do Programa de Doutoramento Conjunto entre a Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra (FCTUC) e a Macao Polytechnic University (MPU), desenvolveu um modelo de inteligência artificial (IA) que visa a descoberta e otimização de fármacos.
As proteínas quinases constituem uma das classes de alvos terapêuticos mais relevantes na investigação biomédica. O seu potencial resulta do papel central que desempenham na regulação de múltiplos processos celulares, incluindo proliferação, diferenciação e morte celular. No entanto, o desenvolvimento de inibidores altamente seletivos continua a ser um desafio, devido à forte conservação estrutural entre as quinases e ao elevado custo dos ensaios experimentais.
“Este trabalho propõe o modelo MMCLKin, uma estrutura baseada em métodos de IA avançada, concebida para prever com elevada precisão e interpretabilidade a atividade e seletividade de inibidores de quinases, acelerando significativamente o processo de descoberta e otimização de novos fármacos direcionados”, explica Yanan Tian, em comunicado.
O MMCLKin combina redes de grafos geométricos, modelos de linguagem para sequências proteicas e mecanismos de atenção multicanal para identificar as características críticas das interações entre quinases e fármacos. “Os resultados demonstram que o modelo supera os métodos existentes na previsão da afinidade e seletividade de inibidores, mesmo em casos que envolvem estruturas desconhecidas ou quinases mutadas”, afirma Joel P. Arrais, um dos orientadores da investigação, no mesmo comunicado.
De acordo com os autores do estudo, os ensaios biológicos ADP-Glo validaram o poder preditivo do modelo, demonstrando que cinco compostos sugeridos pelo MMCLKin inibem de forma eficaz a mutação LRRK2 G2019S, associada a doenças neurodegenerativas, sendo quatro deles ativos em concentrações nanomolares. Estes resultados reforçam o potencial do MMCLKin como ferramenta para acelerar o desenvolvimento de terapias direcionadas, abrindo novas perspetivas para o desenho racional de fármacos com maior seletividade e eficácia clínica.
“A abordagem proposta representa um avanço na aplicação da Inteligência Artificial à descoberta de fármacos, demonstrando como modelos computacionais de nova geração podem reproduzir in silico processos biológicos complexos que, de forma experimental, podem demorar anos ou mesmo décadas. O MMCLKin exemplifica como modelos baseados em IA conseguem simular e compreender interações moleculares com um grau de detalhe que permite prever a atividade e a seletividade de inibidores com elevada precisão”, sublinham
Esta capacidade permite a identificação rápida de candidatos terapêuticos promissores, reduzindo significativamente o tempo e o custo da investigação farmacêutica. Para além do seu impacto imediato, o MMCLKin abre novas direções de investigação no campo da modelação de quinases, ao proporcionar um quadro unificado para analisar padrões estruturais, mutacionais e funcionais ao longo de toda a família de quinases humanas.
“Este tipo de abordagem pode evoluir para modelos generalistas capazes de antecipar o comportamento de novas quinases — incluindo aquelas ainda sem estrutura identificada — e apoiar o desenho racional de terapias seletivas e personalizadas em diversas áreas, desde o cancro às doenças neurodegenerativas”, concluem.
Esta investigação, publicada na revista Nature Communications, foi realizada sob a orientação dos professores Joel P. Arrais, do Departamento de Engenharia Informática da FCTUC, e Huanxiang Liu, da MPU, no âmbito do programa Dual Doctoral Degree MPU-UC, que visa promover a cooperação científica e a formação avançada entre Portugal e Macau.
O artigo científico “Enhancing Kinase-Inhibitor Activity and Selectivity Prediction Through Contrastive Learning” está disponível para consulta aqui.
